人类衰老研究所向阳团队牵头发现蛇毒小肽OH-CATH30靶向TLR4缓解恶病质肌肉萎缩
恶病质（Cachexia）以严重的体重下降和肌肉萎缩为特征，常发生于败血症、癌症及化疗等慢性疾病中，严重影响患者预后。尽管不同疾病背景下恶病质临床表现相似，但其潜在的跨疾病共同病理机制尚不明确。探寻共性机制并开发新型疗法成为临床迫切需求。
近日，南昌大学生命科学学院人类衰老研究所向阳团队联合北京积水潭医院贵州分院、贵州医科大学第一附属医院、昆明动物研究所等多家单位，在国际肌少症与恶病质学会（SCWD）的官方期刊《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》（5年IF 10.8）在线发表题为 Peptide OH-CATH30 Mitigates Cachexia-Induced Muscle Atrophy via Modulation of TLR4-Associated Inflammation 的研究论文。该研究基于三种不同的恶病质小鼠模型，揭示了Toll样受体4（TLR4）信号通路在不同疾病引发的骨骼肌萎缩中具有共性介导作用。同时，研究证实了眼镜蛇毒来源小肽OH-CATH30能够通过抑制TLR4相关炎症反应，有效缓解骨骼肌萎缩，为恶病质的临床干预提供了新的多肽靶向实验依据。
慢性炎症诱导的蛋白质降解是导致恶病质中肌肉萎缩的重要原因。为深入探究这一病理过程，研究团队首先对脂多糖（LPS）诱导的脓毒症模型、4T1肿瘤细胞诱导的癌症模型以及顺铂（Cisplatin）诱导的化疗模型进行了骨骼肌转录组学（RNA-seq）分析。测序结果显示，在上述三种不同病理因素刺激下，骨骼肌内的TLR4信号通路均被显著激活，进而引发局部及全身的炎症级联反应。该过程进一步上调了泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体两大核心蛋白质降解途径，导致骨骼肌蛋白过度消耗。基于此共性机制，研究人员引入了源于天然蛇毒、能特异性结合并抑制TLR4受体的生物活性多肽OH-CATH30进行干预测试。
在体外细胞实验中，研究团队利用TNF-α、4T1肿瘤细胞培养上清液以及顺铂分别处理C2C12肌管细胞，构建了模拟恶病质微环境的肌管萎缩模型。实验数据表明，OH-CATH30干预能够以剂量依赖的方式有效阻断肌管萎缩过程，显著上调了肌球蛋白重链（MyHC）的蛋白表达水平，并改善了受损肌管的形态与直径。
在活体动物实验层面，OH-CATH30同样展现出显著的抗恶病质效果。规律性给药有效减缓了LPS、4T1及顺铂模型小鼠的体重下降与摄食量减少，显著增加了腓肠肌（GA）和比目鱼肌（SOL）的肌肉重量及肌纤维横截面积（CSA），并改善了小鼠的前肢握力。在分子机制上，OH-CATH30一方面降低了循环系统中的促炎因子血清IL-6水平；另一方面在骨骼肌局部显著下调了促肌肉萎缩核心基因（如Atrogin-1、Trim63、Bnip3等）的转录表达，同时降低了自噬标志物LC3II的蛋白水平，从分子层面抑制了肌肉蛋白的异常降解。
为了进一步验证OH-CATH30的靶向机制，研究人员在体外和体内模型中引入了特异性TLR4药理学抑制剂TAK-242开展正反验证实验。结果表明，TAK-242单药处理能够模拟OH-CATH30的保护表型，如恢复肌管MyHC表达、改善小鼠握力与CSA等。更为关键的是，当OH-CATH30与TAK-242联合应用时，并未在上述保护指标中产生叠加效应。这一结果证实，OH-CATH30发挥其广谱抗恶病质肌肉萎缩的作用，依赖于对TLR4信号通路的靶向抑制。
王齐权教授、李建博士、杨梦琪（在读博士）和郭彩芬博士为该论文的共同第一作者 ；南昌大学生命科学学院人类衰老研究所的兰新强助理研究员和向阳教授为该论文的共同通讯作者，本研究得到昆明动物研究所李文辉副研究员、昆明医科大学李盛安研究员和南昌大学赵丽敏教授的大力支持和帮助。
论文链接：https://doi.org/10.1002/jcsm.70195
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